目的：
臨床前及早期的臨床試驗已經(jīng)證實BRAF和MEK抑制劑聯(lián)合治療BRAF(V600)突變的黑色素瘤患者效果優(yōu)于單藥BRAF抑制劑。該研究評估了達拉菲尼和曲美替尼聯(lián)合治療既往接受過BRAF抑制劑的患者的安全性及療效性。
材料及方法：
在這個開放性、I/II試驗中，我們評估了達拉菲尼和曲美替尼的藥理機制、安全性及療效。該試驗報道了聯(lián)合治療的結果，包括26例既往接受BRAF抑制劑進展的患者（B組）以及45例達拉菲尼單藥治療進展后交叉治療的患者。
結果：
B組和C組的ORR分別為15% (95% CI, 4%-35%)及13% (95% CI, 5%-27%)；另外，兩組中分別有50%及44%的患者病情穩(wěn)定超過8周。C組中，中位PFS為3.6個月（95% CI, 2- 4），中位OS為11.8個月（95% CI, 8-25）。對于既往接受達拉菲尼治療超過6個月及不足6個月的患者而言，聯(lián)合治療在超過6個月的患者中表現(xiàn)出相對較好的療效；兩組的中位PFS分別為3.9 個月(95% CI, 3- 7)，1.8個月 (95% CI, 2-4; HR：0.49; P = 0.02), ORR分別為26% (95% CI, 10%-48%) 及0% (95% CI, 0%-15%)。
結論：
達拉菲尼和曲美替尼聯(lián)合治療對于BRAF抑制劑耐藥的黑色素瘤患者表現(xiàn)出一定的臨床獲益。對于既往接受BRAF抑制劑單藥治療獲益超過6個月，快速進展后繼續(xù)使用BRAF抑制劑獲益微小的患者，可選擇該方案作為后續(xù)治療策略。
以上就是達拉菲尼聯(lián)合曲美替尼治療黑色素瘤效果顯著的相關內容，通過以上的介紹，相信大家都有了一定的了解。達拉菲尼與曲美替尼都是治療黑色素瘤的藥物，小編希望患者能夠咨詢醫(yī)生，選擇適合自己的治療方案，切不可盲目用藥。如果有患者想要了解更多關于曲美替尼的內容，可以登錄海得康的官方網(wǎng)站，當然也可以聯(lián)系海得康，海得康定會耐心為您解答。海得康聯(lián)系電話：400-001-9763。
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2014年1月10日，美國FDA宣布批準曲美替尼和達拉菲尼聯(lián)合治療晚期黑色素瘤皮膚癌。
此兩款藥為首個批準用于聯(lián)合治療黑色素瘤的藥物，批準聯(lián)合治療用于黑色素瘤不能通過手術切除或者處于癌細胞已經(jīng)擴散的晚期黑色素瘤。FDA去年批準這兩款藥單獨用于治療此類黑色素瘤患者。
一項162名患者的臨床試驗結果。臨床結果顯示，接受聯(lián)合曲美替尼和達拉菲尼治療的病人，76%的病人腫瘤縮小或者消失平均時間為10.5個月。相比之下，使用達拉菲尼單獨治療的病人，54%的病人腫瘤縮小或者消失平均時間為5.6個月。
據(jù)報道接受聯(lián)合治療的病人最常見不良反應包括：發(fā)燒，發(fā)冷，疲勞，皮疹，惡心，嘔吐，腹瀉，腹痛，手腳腫脹，咳嗽，頭痛，關鍵痛，夜間盜汗，食欲下降，便秘和肌肉痛。嚴重的不良反應包括出血，血栓，心力衰竭，皮膚和眼睛問題，以及腎損害。
FDA：告誡育齡婦女曲美替尼和達拉菲尼會導致嬰兒出生缺陷，女人和男人使用曲美替尼和達拉菲尼治療可能導致不育。
黑色素瘤為為最具有侵襲性的皮膚癌類型并由于皮膚疾病導致死亡。根據(jù)美國國家癌癥研究所估計76690的美國人被診斷為黑色素瘤，2013年有9480人死于該病。
曲美替尼和達拉菲尼由葛蘭素史克銷售。
曲美替尼：FDA于2013年5月批準曲美替尼(trametinib)(MEKINIST，葛蘭素史克)治療伴有BRAF V600E或V600K突變的不可切除或轉移性黑色素瘤。Trametinib不建議用于已接受過BRAF抑制劑治療的患者。該批準基于一項入組322例接受過≤1種化療方案的患者的多中心、國際化、開放性、隨機雙盲研究，Trametinib組相較于化療組PFS分別為4.8個月：1.5個月（P<0.0001），客觀有效率為22%：8%。推薦劑量為：Trametinib 2mg po qd(餐前1小時或餐后2小時) 直到病情進展或毒副反應無法耐受。常見副反應包括皮疹、腹瀉、淋巴水腫。Mekinist(trametinib)為首個MEK抑制劑，作為一種單藥口服片劑，適用于攜帶BRAF V600E或V600K突變的手術不可切除性黑色素瘤或轉移性黑色素瘤成人患者的治療。
達拉菲尼：Tafinlar于2013年5月獲得FDA批準，為一種口服靶向膠囊藥物，用于攜帶BRAF V600E突變的手術不可切除性黑色素瘤或轉移性黑色素瘤成人患者的治療。Dabrafenib是一種激酶抑制劑，靶向于BRAF蛋白，這是機體內一個生物信號通路中的關鍵元件，該信號通路調節(jié)細胞的正常生長和死亡，包括皮膚細胞。
轉移性黑色素瘤中，約有一半攜帶BRAF突變，該異常突變能促使黑色素瘤生長和擴散，其中BRAF V600E突變約占轉移性黑色素瘤所有BRAF V600突變的85%，BRAF V600K突變約占轉移性黑色素瘤所有BRAF V600突變的10%。
有了曲美替尼這種治療黑色素瘤的藥物，對于患者來說是莫大的喜訊，患者看到了治愈的希望，小編也由衷替患者感到高興。如果有患者朋友想要咨詢或購買的話，可以登錄海得康的官方網(wǎng)站查詢，當然也可以聯(lián)系海得康，海得康定會為您提供優(yōu)質的服務。海得康聯(lián)系電話：400-001-9763。
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2014年美國FDA批準MEK抑制劑曲美替尼和BRAF抑制劑達拉菲尼聯(lián)合治療BRAF V600E或V600K突變的不可手術或轉移性黑色素瘤。
該批準是基于一項開放的I/II研究，結果顯示：與達拉菲尼單藥治療相比，曲美替尼和達拉菲尼聯(lián)合治療能有效提高總體反應率（ORR）。在2013年5月，這兩個藥物分別作為單藥被批準使用，而現(xiàn)在這是首個批準用于黑色素瘤的聯(lián)合治療。
據(jù)介紹，50%患者在接受單藥BRAF或MEK抑制劑初始治療約6-7個月后會產(chǎn)生耐藥，因此，為解決這樣的問題，需要對MAPK通路更為全面的抑制劑，曲美替尼和達拉菲尼是首個批準用于聯(lián)合治療黑色素瘤的藥品，為治療該病提供了合理的可能性。
在這項臨床研究中，共納入晚期黑色素瘤患者162例，接受聯(lián)合曲美替尼和達拉菲尼治療的病人，76%的病人腫瘤縮小或者消失平均時間為10.5個月。研究人員發(fā)現(xiàn)，相比之下，使用達拉菲尼單獨治療的病人，54%的病人腫瘤縮小或者消失平均時間為5.6個月。
該臨床試驗確定了聯(lián)合曲美替尼和達拉菲尼治療黑色素瘤是否能延長病人的生存期。
研究顯示，接受曲美替尼和達拉菲尼聯(lián)合治療的病人常見不良反應包括：發(fā)燒，發(fā)冷，疲勞，皮疹，惡心，嘔吐，腹瀉，腹痛，手腳腫脹，咳嗽，頭痛，關節(jié)痛，盜汗，食欲下降，便秘和肌肉痛。嚴重的不良反應包括出血，血栓，心力衰竭，皮膚和眼睛問題及腎損害。
可見答案已經(jīng)很明顯了，聯(lián)合用藥方案明顯要比單藥使用更加具有優(yōu)勢，而目前此聯(lián)合方案已經(jīng)成為了黑色素瘤患者的一種擇優(yōu)之選，有需要曲美替尼或者想了解更多資訊的朋友可致電海得康。
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黑色素瘤也是一種危害極大的惡性腫瘤，研究發(fā)現(xiàn)約40%的晚期黑色素瘤患者的腫瘤中會有BRAF 突變，導致促分裂原活化蛋白激酶信號通路（MAPK）的活化。
通過三項隨機臨床試驗，結果顯示針對BRAF突變和MEK蛋白的達拉非尼聯(lián)合曲美替尼的雙重MAPK途徑抑制治療，比BRAF單藥抑制劑可以提高BRAFV600E突變或BRAFV600K突變的晚期黑色素瘤的反應率、無進展生存和總生存。
這三項試驗分別是，BRAF抑制劑初治治療作為一線的2期試驗（BRF113220，僅C部分）、兩項3期試驗（COMBI-d和COMBI-v）。對于達拉非尼加曲美替尼聯(lián)合治療，BRF113220的總反應率（完全緩解加部分緩解）為41/54例（76%，95%CI缺），COMBI –d的總反應率為144/210(69%,62-75)，COMBI-v的總反應率為231/351 (66%,60-71)。三項試驗的中位無進展生存分別為9.4月（95%CI 8.6-16.6）、11月（8.0-13.9）和12.6月（10.7-15.5），中位總生存期分別為25.0月(95% CI 17?5–36?5)、25.1月（19.2月-未達到）和25.6月（22.6-未達到）。
了解了這些臨床試驗數(shù)據(jù)，相信大家對于曲美替尼和達拉菲尼的療效毋庸置疑了，這對于黑色素瘤患者也是極大的鼓勵，有需要曲美替尼的患者，可以聯(lián)系海得康曲美替尼直郵網(wǎng)來獲取購藥途徑。
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曲美替尼是一種絲裂原活化細胞外信號調節(jié)激酶1（ MEK 1 / 2） 可逆性抑制劑，2013年獲美國FDA批準上市，作為一種單藥口服片劑，適用于攜帶BRAF V600E或V600K突變的手術不可切除性黑色素瘤或轉移性黑色素瘤成人患者的治療。隨后在2014年，曲美替尼和達拉菲尼這兩個藥物聯(lián)用被批準用于治療BRAF V600E或V600K突變的不可手術或轉移性黑色素瘤，這次批準也是首次聯(lián)合用藥方案治療黑色素瘤的批準。
Richard D. Carvajal在美國臨床腫瘤協(xié)會（ASCO）年會上公布了一些關于曲美替尼的臨床試驗數(shù)據(jù)，一項納入了98例葡萄膜黑色素瘤患者的2期交叉研究的最終結果顯示，與替莫唑胺相比，曲美替尼應用后疾病控制時間是前者的2倍多，而且在所有接受曲美替尼治療的患者中，有一半的患者瘤體較以前縮小。這項臨床試驗第一次鑒定了一種能改善晚期眼部黑色素瘤患者臨床結局的藥物。
“曲美替尼是治療轉移性葡萄膜黑色素瘤的新標準，”Richard D. Carvajal在新聞發(fā)布會中公布結果時說道。
所以說曲美替尼是黑色素瘤的特效藥一點也不為過，曲美替尼在臨床試驗中的表現(xiàn)也絕對沒有辜負大家的期望，鑒于其如此優(yōu)秀的療效，曲美替尼也正在成為黑色素瘤患者的擇優(yōu)之選。
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絲裂原活化蛋白激酶（ MAPK）通路可以從有活性的細胞外感受器向細胞內感受器傳遞信號。RAF－MEK－ERK 通路是其中最明確的通路之一， 其在導致瘤形成的毒性中是一個關鍵的驅動器。在一般情況下，原癌基因產(chǎn)物（ Ras） 的活化誘發(fā)了薄膜的局部化和 RAF 的二聚作用。目前已確定 RAF有3個亞型： ARAF， BRAF 和 CRAF。這3個 RAF家族成員可磷酸化 MAPK / ERK 激酶（ MEK）， 其中BRAF可能是黑色素瘤最危險的催化劑。MEK 1 / 2雙特異性蛋白激酶是唯一已知的BRAF 酶作用物。MEK 突變在癌癥中少見， 但MEK 的活動顯現(xiàn)了 BRAF 信號突變的危險。激活的 MEK 能夠磷酸化為下游的主要目標 ERK。ERK 是細胞生長和增殖關鍵的調節(jié)器。該 MAPK通路可表述為 Ras －RAF－MEK－ERK。
黑色素瘤BRAF V600E 突變可導致 BRAF 通路激活， 包括 MEK 1 和 MEK2。 臨床前數(shù)據(jù)顯示BRAF改變的細胞對 MEK 抑制劑特別敏感。
曲美替尼是一種絲裂原活化細胞外信號調節(jié)激酶1（ MEK 1 / 2） 可逆性抑制劑， 主要通過對 MEK 蛋白（ 胞外信號相關激酶（ ERK） 通路的上游調節(jié)器）的作用， 影響 MAPK 通路， 來抑制細胞增殖。因此， 曲美替尼在體內、 體外均可抑制 BRAF V600 突變陽性的黑色素瘤細胞的生長。
以上就是曲美替尼對抗黑色素瘤腫瘤細胞的原理，事實上在臨床試驗中，曲美替尼不管是單藥或者是與達拉菲尼聯(lián)用，都確實對黑色素瘤有很好的療效，這也是為什么曲美替尼能夠成為黑色素瘤患者擇優(yōu)之選的原因。
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一項國際多中心、 隨機、 開放陽性對照的III期臨床試驗，納入322例 BRAFV600E 或V600K 突變陽性的轉移性黑色素瘤患者。這些患者先前未接受過晚期轉移性疾病的化療，或先前未接受過BRAF抑制劑或 MEK 抑制劑治療。患者中位年齡54歲，男性占54%，超過99%為白種人。BRAFV600E和V60 0K變異陽性患者比例分別為87%和12%，或兩者均有（<1%）。患者根據(jù)先前是否運用化療治療晚期或轉移性疾病和乳酸脫氫酶水平，隨機接受曲美替尼（2mg，qd，n=214）或對照化療（包括每3周由靜脈給予達卡巴嗪1000mg·m 或紫杉醇175mg·m， n=108）。治療直到病情惡化或出現(xiàn)不可耐受的毒性。
后續(xù)替代治療開始之前，曲美替尼治療組患者的中位持續(xù)時間為4.9個月，對照化療組為3.1個月。過程中51 例（ 47%）患者因疾病惡化從對照化療組轉移到治療組，主要的療效指標為無進展生存期（ PFS）。
結果顯示，曲美替尼治療組PFS在統(tǒng)計學上有顯著性改善，治療組和對照組PFS分別為4．8和1．5個月（ P<0．0001），HR 為0．47；客觀緩解率（ ORR）分別為22%和8%，其中，完全緩解率（ CR）分別為2%和0，部分緩解率（ PR）分別為20%和8%；治療組中位緩解期為5．5個月，而對照組則沒有觀察到。
這樣的臨床試驗結果擺在眼前，想不承認曲美替尼療效好都有點難，當然了對于黑色素瘤患者來說，確實是不錯的選擇。想了解更多關于曲美替尼的資訊，可以聯(lián)系海得康曲美替尼直郵網(wǎng)。
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